“全世界并不是只有美国一个市场，只要拿得出让人信服的数据，总会被认可的。”

北京时间2月11日凌晨3点半，还有数万名来自生物医药领域的从业者、投资者熬夜守候在直播间。他们正在线上围观一场医药评审会议。

这场会议，是中国PD-1药企和美国FDA(美国食品药品监督管理局)肿瘤咨询委员会(Oncologic Drugs Advisory Committee，下称“ODAC”)的首次正面交锋，讨论围绕着是否推荐美国礼来公司(LLY.US)和信达生物(01801.HK)的PD-1抑制剂信迪利单抗上市展开。

这注定是一个不眠之夜。经过5个小时的激烈讨论后，独立调查小组以14:1的投票结果，认定礼来和信达生物需要补充临床试验才能获得批准。

2月11日盘前，信达生物发布公告回应表示，FDA没有任何对信迪利单抗安全性和有效性的质疑，公司将和礼来一起继续配合完成新药上市的审评工作，并且强调，“FDA在新药审批过程中将采纳ODAC的投票意见，但ODAC投票意见不具有对FDA决策的约束力”。

作为FDA科学性和公平性的有效助力平台，ODAC的会议讨论结果虽然不能与最终的审批结果划等号，但在一般情况下，双方最终意见会保持一致。

事实上，这一结果并不让市场意外。早在评审会议召开之前，ODAC就预先披露了会议材料。在这份仅有32页的文件中，FDA对信迪利单抗的临床试验提出若干质疑，因此，在结果尚未公布之前，业界就已普遍对信迪利单抗的审批结果感到悲观。

就后续的申报和临床试验安排，时代财经致电致函信达生物，但截至发稿，未获回复。

2月11日，信达生物开盘后一路走低，最终报收31.60港元/股，跌7.47%，这一数字与2021年1月的历史高点相比，已经下跌超过68%。

在所有出征美国FDA的国产PD-1产品里，信迪利单抗是速度最快、走在最前的一个。信迪利单抗的折戟，无疑给中国创新药“出海”带来了更多不确定性。

“全世界并不是只有美国一个市场，只要拿得出让人信服的数据，总会被认可的。”神州细胞海内外商务总监来延鲲对时代财经表示。

国产PD-1出海首战折戟

在评审会议中，ODAC的反对意见主要有三点：一是试验的对照组不是美国目前的标准疗法；二是没有选择OS(总生存期，Overall Survival)，而是选择了PFS(无进展生存期，Progression Free Survival)作为临床研究的终点；三是“单一中国数据”能否证明适用于美国患者。

2021年5月18日，信达生物和礼来共同宣布，FDA已经正式受理双方合作开发的信迪利单抗联合培美曲塞和铂类用于非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗的新药上市申请。

申报的数据是基于一项名为“ORIENT-11”的研究，这项研究仅在中国地区开展，而不是全球多中心的临床研究。FDA因此认为，研究结果没有反应美国人口的多样性，无法解释种族因素对治疗效果的影响。

ORIENT-11选择用PFS作为临床终点，而此前同类药物默沙东旗下的帕博利珠单抗(Keytruda，俗称“K药”)在获得FDA批准时，所使用的终点是OS。与OS相比，PFS的观察时间较短，这可以为企业节省时间和研究资金。不过，PFS是一种人为设置的评估标准，具有主观性，因此FDA质疑以PFS作为临床终点是否足够。

另一方面，ORIENT-11设置的对照组是化疗，不是其他已经获批的PD-1单抗，而在ORIENT-11启动前，美国非鳞状NSCLC的一线疗法已经从化疗变成免疫治疗+化疗联合疗法。

“太狠了。”一名生物医药研发人士对时代财经感叹道，“FDA在这之前已经批准了很多PD-1单抗药，后续想要申报的估计都很难逃过‘头对头’比较，这是一次很大的考验。”

“我非常失望在试验设计的初期，申请者和赞助者之间缺乏沟通，如果有充分沟通，我想我们今天就不需要做这些讨论。”一名委员会成员在会议中表示。

对此，信达生物据理力争，呈出会议纪要，表示在递交BLA(生物制品许可申请，Biologics License Application)申请前，信达生物就曾经与FDA做过3次正式沟通，当时FDA同意信达生物进行BLA申请。

礼来代表更是直接对这一结果表示失望，在他看来，信迪利单抗本来可以凭借更低的价格使更多美国患者获益。此前礼来曾经透露，其产品定价将会比美国市场上同类产品定价低40%。据了解，K药在美国市场的年化治疗费用约为15万美元，而在通过医保谈判后，信迪利单抗在中国市场的价格却不到K药美国市场价格的1/20。

然而，FDA在会前资料里却明确表示，这次讨论将不会考虑市场价格因素。

国内内卷，创新药现出海潮

PD-1抑制剂是近两年来最为火爆的一款抗癌药。PD-1即程序性死亡受体-1(Programmed Death-1)，是人体免疫T细胞上的一种蛋白。不同于传统药物的治疗机制，PD-1抑制剂并不直接针对肿瘤细胞，其作用机制主要是激活人体T细胞等免疫细胞，进而通过免疫反应对抗并清除肿瘤细胞。

信迪利单抗于2018年12月24日在国内获批上市，2019年11月末，其以64%的价格降幅成为第一个成功“冲刺”国家医保目录的PD-1单抗，年治疗费用从28万元降至9.67万元。

仅仅不到一年时间，2020年，恒瑞医药(600276.SH)的卡瑞利珠单抗、百济神州(688235.SH，06160.HK，BGNE.US)的替雷利珠单抗、君实生物(688180.SH，01877.HK)的特瑞普利单抗悉数进入医保目录。这让信迪利单抗的价格优势一时间荡然无存。

随着本土PD-1市场竞争白热化，价格一直在下探。

2022年1月，新版医保目录正式执行。信迪利单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗等4个被纳入医保目录的国产PD-1单抗，年治疗费用全部降至3万~5万元，按照70%的医保报比例计算，患者自付仅需1万~1.5万元。

在医保目录之外的PD-1产品也难逃价格战。

2021年8月，康方生物(09926.HK)的派安普利单抗获批上市，产品定价4875元/支，叠加赠药方案后，年化治疗费用直接击穿了3.9万元的地板价。誉衡药业(002437.SZ)的赛帕利单抗定价也低至3300元/支。

在惨烈的价格战面前，低价未必能换来高增长。

2020年，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗降价85%成功进入医保目录，但由于产品进院难，以及各地执行时间不同等问题，恒瑞医药在2021年半年报里透露，卡瑞利珠单抗销售收入出现环比负增长。

在内卷到极致的环境下，海外市场似乎已经成为创新药企的必争之地。

“国内创新药太内卷了，一个药想要获得更好的收益，就得往海外走。对于很多企业来说，美国是个优先考虑的市场，因为美国、欧洲对全球市场有一定的示范效应，如果能在欧美获得批准，在其他国家的上市审批和销售也会相对容易。”来延鲲对时代财经表示。

据时代财经统计，目前国内获批的PD-1单抗有8款，除了百时美施贵宝的“O药”(纳武利尤单抗)、默沙东的“K药”两款进口产品，以及赛帕利单抗以外，其余5款国产产品都已经向FDA提交上市申请或者获得临床试验申请批准。

美国“变脸”，新药出海前路未卜

在不少业内人士看来，美国之所以成为多家中国药企出征海外的第一站，是因为获得FDA的上市许可，就意味着药品通过了全球最严格的审评。

2019年4月，FDA肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur公开表示，支持中国公司将低价的PD-1/PD-L1带入美国市场，通过市场竞争降低药品价格，并表示可以根据在中国进行的临床试验数据批准上市。

2021年3月，君实生物宣布，已向FDA提交特瑞普利单抗用于治疗复发或转移性鼻咽癌的新药上市申请，并获得FDA滚动审评。该项适应证此前获得了FDA孤儿药认证以及突破性疗法认定。

特瑞普利单抗成为首个向FDA提交新药上市申请的国产PD-1，随后，以PD-1抑制剂为代表，包括BTK抑制剂、CD47单抗等在内的众多中国创新药纷纷“扬帆出海”，征战FDA。

“小分子药，抗体和CAR-T都是全球性的市场，因此很多企业选择到国外进行申报，国内很多CAR-T基本都会去美国申报。”上述研发人士对时代财经表示。

根据FDA统计，未来一段时间至少有25个处于不同药物开发阶段、计划提交或目前正在审查的肿瘤药申请完全或主要基于来自中国的临床数据。

然而，仅不到3年时间，FDA的态度却突然发生转变。

2021年12月，Richard Pazdur先是在论文里指出全球范围内PD-1/L1产品扎堆开发的问题，并表示对在美国境外，尤其是中国药企完全或主要在中国进行的例临床试验感到担忧。

随后，Richard Pazdur更是明确表示，仅靠一个国家的临床数据完成新药审批，和美国在临床试验中努力增加患者多样性的原则背道而驰。

来延鲲对时代财经指出，如果要做全球多中心的临床试验，那么临床费用将会大幅增长。“现在国内的临床费用也不低，但和美国的费用相比还是低很多，大概只有美国费用的60%。如果要到美国做临床的话，还要考虑试验药物运输费用、在当地的人员招聘成本，研发成本会高很多。”来延鲲称。

虽然FDA对中国创新新药审批的态度出现了大转弯，但来延鲲表示，不必因此对中国创新药出海的未来形势太过悲观。

“就像我们的新冠疫苗，随着我们在保护率、安全性方面的数据越来越多，最终我们还是获得了很多国家的认可。”来延鲲对时代财经说。

（文章来源：时代财经）

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